概要
がんは毎年何百万人もの人々を殺し、人類最大の健康上の課題の一つです。今年のノーベル賞受賞者は、腫瘍細胞を攻撃する免疫システムの本来の能力を刺激することによって、がん治療のための全く新しい原則を確立しました。
ジェームズ・P・アリソンは、免疫系のブレーキとして機能する既知のタンパク質を研究しました。彼はブレーキを解放し、それによって腫瘍を攻撃するために私たちの免疫細胞を解き放つ可能性を実現しました。その後、彼は患者を治療するためのブランドの新しいアプローチにこの概念を開発しました。
並行して、本庶佑は免疫細胞上のタンパク質を発見し、その機能を注意深く探求した結果、ブレーキとしても動作することを明らかにしましたが、作用機序は異なります。彼の発見に基づく治療法は、がんとの闘いに顕著に有効であることが判明した。
アリソンと本庄は、がんの治療に免疫システムのブレーキを阻害するさまざまな戦略がどのように利用できるかを示した。2人の受賞者によるセミナリーの発見は、がんとの闘いのランドマークです。
私たちの免疫防御はがん治療に従事することはできますか?
癌は多くの異なる疾患を含み、すべて健康な臓器や組織に広がる能力を持つ異常細胞の制御不能な増殖を特徴とする。がん治療には、手術、放射線、その他の戦略を含む多くの治療アプローチが用意されており、その一部は過去にノーベル賞を受賞しています。これには、前立腺癌(ハギンズ、1966)、化学療法(エリオンとヒッチング、1988年)、白血病の骨髄移植(トーマス1990)のホルモン治療方法が含まれます。しかし、進行癌は治療が非常に困難であり、新しい治療戦略が必死に必要とされています。
19世紀後半から20世紀初頭にかけて、免疫系の活性化は腫瘍細胞を攻撃する戦略かもしれないという概念が浮かび上がった。防御を活性化するために細菌で患者に感染する試みがなされた。これらの努力は、わずかな効果しか持っていなかったが、この戦略の変異体は、膀胱癌の治療に今日使用されています。より多くの知識が必要であることに気づいた。多くの科学者が激しい基礎研究に従事し、免疫を調節する基本的なメカニズムを明らかにし、免疫系が癌細胞を認識する方法を示しました。著しい科学的進歩にもかかわらず、癌に対する一般化可能な新しい戦略を開発する試みは困難であることが判明した。
免疫システムにおける加速器とブレーキ
私たちの免疫システムの基本的な性質は、侵入細菌、ウイルス、その他の危険を攻撃し、排除できるように、「非自己」から「自己」を区別する能力です。白血球の一種であるT細胞は、この防御の重要なプレーヤーです。T細胞は、非自己として認識された構造に結合する受容体を有することが示され、そのような相互作用は、防御に従事する免疫系を引き起こす。しかし、T細胞加速器として作用する追加のタンパク質は、本格的な免疫応答を引き起こす必要があります(図参照)。多くの科学者は、この重要な基礎研究に貢献し、T細胞のブレーキとして機能する他のタンパク質を同定し、免疫活性化を阻害しました。アクセルとブレーキの複雑なバランスは、厳しい制御に欠かせません。これは、健康な細胞や組織の自己免疫破壊につながる可能性のある過剰な活性化を回避しながら、免疫系が外国の微生物に対する攻撃に十分に従事していることを保証します。
免疫療法の新しい原理
1990年代、カリフォルニア大学バークレー校の研究室で、ジェームズ・P・アリソンはT細胞タンパク質CTLA-4を研究しました。彼は、CTLA-4がT細胞のブレーキとして機能するという観察をしたいくつかの科学者の一人でした。他の研究チームは、自己免疫疾患の治療の標的としてメカニズムを利用しました。しかし、アリソンは全く異なる考えを持っていた。彼はCTLA-4に結合し、その機能を遮断できる抗体を既に開発していた(図参照)。彼は今、CTLA-4遮断がT細胞ブレーキを外し、がん細胞を攻撃するために免疫系を解き放つことができるかどうかを調査するために着手しました。アリソンと同僚は1994年の終わりに最初の実験を行い、彼らの興奮の中で、それはすぐにクリスマス休暇の間に繰り返されました。結果は素晴らしかったです。癌を有するマウスは、ブレーキを阻害し、抗腫瘍T細胞活性のロックを解除する抗体による治療によって治癒していた。製薬業界からの関心はほとんどないにもかかわらず、アリソンは人間のための治療法に戦略を開発するために彼の強烈な努力を続けました。有望な結果はすぐにいくつかのグループから出現し、2010年に重要な臨床研究は、皮膚癌の一種である進行黒色腫の患者に顕著な効果を示した。いくつかの患者では、残りの癌の兆候が消失した。このような顕著な結果は、この患者群ではこれまで見られなかった。
T細胞の活性化は、T細胞受容体が「非自己」として認識される他の免疫細胞の構造に結合することを必要とする。T細胞活性化にはT細胞加速器として機能するタンパク質も必要です。CTLA-4は、アクセルの機能を阻害するT細胞のブレーキとして機能します。左下:CTLA-4に対する抗体(緑色)は、T細胞の活性化と癌細胞への攻撃につながるブレーキの機能をブロックします。右上: PD-1 は、T 細胞の活性化を阻害する別の T セル ブレーキです。右下:PD-1に対する抗体は、T細胞の活性化と癌細胞への高効率な攻撃につながるブレーキの機能を阻害する。
PD-1の発見とがん治療の重要性
アリソンの発見の数年前の1992年、本庄多久はT細胞の表面に発現する別のタンパク質であるPD-1を発見しました。その役割を解明しようと、京都大学の研究室で長年にわたり行われた一連の優雅な実験でその機能を綿密に探求した。その結果、PD-1はCTLA-4と同様にTセルブレーキとして機能するが、異なる機構で動作することが示された(図参照)。動物実験では、PD-1遮断は、本庄や他のグループによって示されるように、癌との戦いにおける有望な戦略であることが示された。これにより、患者の治療のターゲットとしてPD-1を利用する道が開かれた。臨床開発が続き、2012年に重要な研究は、異なるタイプの癌患者の治療において明確な有効性を実証した。結果は劇的であり、転移性癌を有する複数の患者において長期寛解と可能な治癒をもたらした。
がんに対する免疫チェックポイント療法
CTLA-4およびPD-1遮断の効果を示す最初の研究の後、臨床開発は劇的であった。「免疫チェックポイント療法」と呼ばれる治療が、進行癌患者の特定のグループの結果を根本的に変えたことがわかっています。他の癌治療と同様に、有害な副作用が見られ、深刻で生命を脅かすこともあります。それらは自己免疫反応につながる過活動性免疫応答によって引き起こされるが、通常は管理可能である。強烈な継続的な研究は、治療を改善し、副作用を減らすことを目的として、作用機序の解明に焦点を当てています。
2つの治療戦略のうち、PD-1に対するチェックポイント療法は、肺癌、腎癌、リンパ腫および黒色腫を含むいくつかのタイプの癌において、より効果的で肯定的な結果が観察されていることが証明されている。新しい臨床研究は、CTLA-4とPD-1の両方を標的とする併用療法が、黒色腫患者で実証されるように、さらに効果的でありうる。このように、アリソンと本庄は、腫瘍細胞をより効率的に排除することを目的として、免疫系のブレーキを解放するためのさまざまな戦略を組み合わせる取り組みを促しました。現在、ほとんどのタイプのがんに対して多数のチェックポイント療法試験が進行中であり、新しいチェックポイントタンパク質が標的として試験されています。
100年以上にわたり、科学者たちはがんとの闘いに免疫システムを関与させようとしました。2人の受賞者によるセミナリー発見まで、臨床開発への進歩は控えめでした。チェックポイント療法は現在、がん治療に革命を起こしており、がんの管理方法を根本的に変えました。
ジェームズ・P・アリソンは1948年アメリカ合衆国テキサス州アリスで生まれました。1973年にテキサス大学オースティン校で博士号を取得。1974年から1977年まで、カリフォルニア州ラ・ホヤのスクリプス・クリニック・アンド・リサーチ財団で博士課程の研究員をしています。1977年から1984年までテキサス大学システム癌センター(テキサス州スミスビル)の教員を務めました。1985年から2004年までカリフォルニア大学バークレー校、2004年から2012年までニューヨークのメモリアル・スローン・ケタリング癌センターにて。1997年から2012年までハワード・ヒューズ医学研究所の研究員を歴任。2012年よりテキサス大学MDアンダーソン癌センター(テキサス州ヒューストン)の教授を経て、パーカーがん免疫療法研究所に所属しています。
本庶佑は、1942年京都生まれ。1966年にMDとなり、1971年から1974年まで米国のワシントン州カーネギー研究所、メリーランド州ベセスダ国立衛生研究所の研究員を経て、米国で研究員を行いました。1975年京都大学大学院博士課程修了。1974年から1979年まで東京大学教員、1979年から1984年まで大阪大学に入学。1984年より京都大学教授。1996年から2000年まで京都大学教授、2002年から2004年まで学部長を務めた。
